Durante il periodo compreso tra il 1500 e il 1200 a.C., sotto il dominio dei Cassiti, Babilonia divenne una potenza internazionale. I re babilonesi erano riconosciuti come Grandi Re, alla pari dei sovrani di Hatti, Mitanni, Assiria, Alashiya (Cipro) e Arzawa (nell’Anatolia sud-occidentale). Le corti reali di questi regni comunicavano tra loro tramite messaggeri, utilizzando il dialetto babilonese come lingua franca. Durante il regno del re cassita Kurigalzu I, l’importazione d’oro dall’Egitto fu così massiccia che, per la prima e unica volta nella storia babilonese, l’oro sostituì l’argento come standard di transazione. Babilonia, a sua volta, era molto richiesta per il commercio di lapislazzuli e di cavalli di qualità superiore.
Con il declino di Mitanni, l’Assiria guadagnò la propria indipendenza e una successione di re capaci governò l’Assiria nei secoli XIV e XIII a.C. Di conseguenza, Babilonia iniziò a preoccuparsi del crescente potere del vicino assiro. Il re cassita cercò di ottenere il sostegno del faraone per non riconoscere l’indipendenza assira e rinnovò le alleanze con gli Ittiti contro questo nemico comune. Tuttavia, nel giro di meno di un secolo, il re assiro Tukulti-Ninurta I conquistò Babilonia e depose il re cassita Kashtiliash IV. Una serie di re fantoccio venne insediata a Babilonia, fino a quando una ribellione locale restituì il controllo ai Cassiti. Alla fine, però, gli Elamiti saccheggiarono la Babilonia, rubando importanti tesori nazionali come la Stele della Vittoria di Naram-Sin, il Codice di Hammurabi e persino la statua del culto di Marduk. Nel 1155 a.C., gli Elamiti deposero il re Enlil-nadin-ahi, segnando così la fine della lunga dinastia cassita.
Il periodo successivo alla caduta dei Cassiti è degno di nota poiché fu l’unica volta nella storia di Babilonia in cui dinastie native governarono la regione. Situata nel sud, la città di Isin riuscì forse a evitare la devastazione elamita che colpì la Babilonia settentrionale. La Seconda Dinastia di Isin (1157–1026 a.C.) salì rapidamente al trono di Babilonia. Il suo sovrano più famoso fu Nabucodonosor I (r. 1124–1103 a.C.), celebrato come un eroe nazionale per aver vendicato il saccheggio elamita di Babilonia e per aver recuperato la statua del culto di Marduk. Tuttavia, le tensioni tra Assiria e Babilonia si acuirono quando il re babilonese Marduk-nadin-ahhe saccheggiò Ekallatum. In risposta, il re assiro Tiglath-pileser I attaccò Babilonia e incendiò i suoi palazzi reali.
L’ostilità tra Assiria e Babilonia fu temporaneamente interrotta dall’ascesa di una minaccia comune: gli Aramei, un popolo nomade semitico della Siria settentrionale che devastò la Mesopotamia in tempi di carestia, contribuendo infine alla caduta della Seconda Dinastia di Isin. Alcuni studiosi ritengono che le agitazioni civili narrate nell’Epica di Erra descrivano le condizioni causate dalle invasioni aramee.
La Babilonia nord-occidentale fu particolarmente colpita dagli Aramei, e forse fu naturale che la rinascita del potere locale trovasse la sua forza nel sud. La Seconda Dinastia del Mare Interno (1026–1005 a.C.), seguita dalla dinastia cassita di Bazi (1004–985 a.C.) e persino da una dinastia elamita (984–979 a.C.), cercarono di mantenere il controllo della regione. Le poche fonti scritte tra il 979 e l’814 a.C. sembrano indicare relazioni amichevoli tra Babilonia e Assiria, rafforzate da accordi di trattato.
Nel periodo 814–811 a.C., però, il re assiro Shamshi-Adad V razziò Babilonia, deportò due sovrani babilonesi e ridusse la regione in uno stato di anarchia. Con il declino dell’Assiria, i Caldei, un popolo tribale della Babilonia meridionale, colmarono rapidamente il vuoto di potere. I Caldei, più sedentari degli Aramei, si erano ben integrati nella cultura babilonese. Sotto la guida di Eriba-Marduk della tribù Bit-Yakin, i Caldei riuscirono a prendere il controllo di Babilonia dagli Assiri.
L’ascesa di Nabonassar (747–734 a.C.) segna l’inizio del resoconto sistematico della storia babilonese nel Canone Ptolemaico e nelle cronache babilonesi. Non è chiaro se Nabonassar fosse egli stesso un Caldeo, poiché fu coinvolto in conflitti con Aramei e Caldei. La crescente potenza dell’Impero Neo-Assiro portò a una polarizzazione dell’opinione babilonese: le città del nord tendevano a essere filo-assire, mentre i Caldei e altre tribù del sud erano generalmente anti-assiri.
Il regno di Tiglath-pileser III vide un cambiamento nella politica assira verso Babilonia. In precedenza, con poche eccezioni, gli Assiri avevano evitato di esercitare un controllo diretto su Babilonia per rispetto alla sua antichità come culla della cultura e della religione assira. Tuttavia, nel 729 a.C., Tiglath-pileser depose il re babilonese, unendo Babilonia e Assiria in una monarchia duale