Nel 335 d.C., un sinodo di vescovi a Tiro lo depose dalla sua sede episcopale, e Costantino lo esiliò a Treviri. Tuttavia, con la morte di Costantino nel 337 d.C., il nuovo imperatore pro-ortodosso, Costantino II, ristabilì Atanasio come vescovo di Alessandria.
Gli avversari principali di Atanasio furono gli ariani, che continuavano a guadagnare consensi, soprattutto tra i vescovi conservatori e nell’imperiale corte orientale. La sua difesa della fede nicena lo rese un bersaglio costante. Nel 339 d.C., fu nuovamente esiliato su pressione dei vescovi pro-ariani guidati da Eusebio di Nicomedia e sostenuti dall’imperatore Costanzo II, il quale perseguiva una politica religiosa favorevole all’arianesimo. Tuttavia, Atanasio ricevette il sostegno del papa Giulio I e del Concilio di Sardica (343 d.C.), convocato dall’imperatore dell’Occidente, Costante, che contribuì a ripristinare Atanasio come vescovo nel 346 d.C.
La situazione politica e religiosa divenne ancora più tesa dopo l’assassinio di Costante nel 350 d.C. e la successiva ascesa di Costanzo II come unico imperatore. Costanzo, pro-arianista convinto, intensificò la sua persecuzione contro i sostenitori della fede nicena, portando Atanasio a fuggire e a vivere in esilio tra i monaci del deserto egiziano dal 356 al 361 d.C. Nonostante la sua assenza fisica da Alessandria, Atanasio riuscì a mantenere il controllo del clero pro-niceno attraverso una rete di informazioni e comunicazioni.
Quando l’imperatore Giuliano l’Apostata salì al trono nel 361 d.C., richiamò Atanasio dall’esilio, ma lo stesso Giuliano lo costrinse nuovamente a lasciare Alessandria poco dopo, temendo la sua influenza nella regione. Solo con la morte di Giuliano nel 363 d.C. Atanasio poté tornare definitivamente nella sua città.
L’ultimo esilio di Atanasio avvenne sotto l’imperatore Valente (364-378 d.C.), anch’egli pro-arianista, che lo bandì nel 365 d.C. Tuttavia, Valente lo richiamò l’anno successivo, riconoscendo la necessità del suo sostegno per fronteggiare le invasioni dei Goti che stavano minacciando il territorio dell’impero. Atanasio rimase vescovo fino alla sua morte nel 373 d.C.
Gran parte della teologia di Atanasio è ricostruita attraverso le sue opere, che includono sermoni, trattati apologetici e polemiche, soprattutto contro gli ariani. Uno degli elementi fondamentali della sua teologia era l’idea che Dio è inconcepibile e non creato, rifiutando quindi qualsiasi forma di antropomorfismo. Atanasio seguiva la tradizione filosofica platonica, particolarmente influenzata dalla scuola alessandrina, che descriveva Dio come la fonte di tutta la creazione, che governa il mondo attraverso il Logos.
Per Atanasio, il Logos, che è unito a Dio da sempre, si incarnò in un corpo umano, ma non assunse la debolezza umana (come la paura e la passione). Questa incarnazione, per Atanasio, fu reale, ma il Cristo non possedeva un’anima umana indipendente: il Logos stesso si unì direttamente al corpo umano. Questa visione rappresentava uno dei punti di contrasto con i sostenitori dell’arianesimo, che vedevano nel Cristo una figura creata e non coeterna con il Padre.
Atanasio è ricordato come uno dei più grandi difensori dell’ortodossia cristiana contro l’arianesimo e come uno dei protagonisti del Concilio di Nicea. Le sue lotte contro le influenze ariane all’interno dell’Impero Romano, le sue numerose opere teologiche e la sua capacità di mantenere l’unità dei cristiani niceni, nonostante i ripetuti esili, lo hanno reso una figura fondamentale nella storia della Chiesa cristiana. La sua teologia e il suo impegno nella difesa della divinità di Cristo hanno avuto un impatto duraturo su tutta la tradizione cristiana successiva.